一種用于腫瘤細胞特異性代謝治療的人工代謝酶

代謝失調是癌癥進展的一個關鍵特征。具有多個金屬活性位點的酶在這一過程中發揮重要作用。在這里，我們報告了首個類代謝酶的FeMoO₄納米催化劑，稱之為“人工代謝酶”。它展示了兩個活躍中心，即Fe²⁺和四面體Mo⁴⁺，與典型的代謝酶黃嘌呤氧化還原酶的特征結構相似。通過結合空間動態代謝組學和腫瘤相關代謝物的評估，我們證明了FeMoO₄代謝酶催化了腫瘤中豐富的黃嘌呤向尿酸的代謝轉化。隨后的代謝調整促進了與免疫細胞的相互作用，暗示了癌癥治療的潛在途徑。我們的研究引入了一種創新的癌癥治療范式，通過人工代謝酶的干預，將腫瘤細胞進行代謝重編程，使其能夠自主調節并直接與免疫細胞互動，以實現腫瘤細胞特異性的代謝治療。

越來越多的證據證明了代謝紊亂在一系列難治性疾病中的影響，包括但不限于癌癥、糖尿病和心血管疾病。由瓦爾堡對癌癥代謝變化的開創性發現推動，參與復雜腫瘤微環境（TME）中的代謝環境——一個充滿代謝活性成分（包括腫瘤細胞和免疫細胞）的熔爐——已經成為一種引人注目的選擇性癌癥治療途徑。與傳統的針對特定細胞亞群的治療方法相比，代謝靶向的范式（例如，碳水化合物、嘌呤、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂質代謝）在應對如癌癥等代謝需求高的過程時，表現出了更高的有效性，能夠更好地抑制這些復雜疾病的病因。小分子和寡核苷酸基礎的代謝調節劑的探索和臨床整合，準確瞄準特定代謝通路，為癌癥治療帶來了重要進展。然而，現有的代謝調節劑通常缺乏對腫瘤細胞的特異性，其治療效果常常受到不可預見的脫靶效應和持續時間短暫的影響。作為生物系統中的先天調節劑，酶在協調錯綜復雜的TME代謝變化中起著關鍵作用。通過快速且最小副反應地將底物轉化為理想的產品，這些生物催化劑展現出典范的目標特異性和親和力，這對于腫瘤微環境內的代謝重調至關重要。酶類納米催化劑（也稱為納米酶）的出現，具有改變潛力，可以克服自然酶固有的局限性——包括費用、穩定性和復雜的保存問題。近年來，納米酶領域以驚人的速度蓬勃發展，涵蓋了一大批經過精心設計的材料，旨在模擬多種自然酶，包括氧化還原酶（例如過氧化氫酶、氧化酶、催化酶和超氧化物歧化酶）、水解酶（例如磷酸酶）、裂解酶（例如碳酸酐酶）等。然而，制造具有多金屬代謝酶特征的合成納米酶依然是一項艱巨的挑戰。這種在原子尺度上調和高異質金屬原子負載和嵌入金屬氧化物基底內的活性催化位點之間的復雜性，仍然是一個亟待解決的難題。

在這里，我們的靈感來自原型代謝催化劑黃嘌呤氧化還原酶（XOR），涉及黃嘌呤轉化為尿酸（UA），以其基于鐵（Fe）和四面體鉬（Mo）的雙重催化輔助因子。XOR與多種癌癥預后差的關系，特別是那些XOR表達低的癌癥，凸顯了它在炎癥反應中的影響。此外，某些黃嘌呤衍生物的免疫抑制特性以及尿酸在增強抗腫瘤免疫方面的顯著作用，強調了XOR在我們研究過程中的重要性?；谶@個見解，我們設計了一種獨特的腐蝕-吸附-固定化工藝，通過將鐵原子巧妙地摻入1:1化學計量比的MoO₃–x催化劑中，合成FeMoO₄納米催化劑——一種人工代謝酶，同時進行原子重組形成四面體催化框架。隨之而來的代謝酶構造中同時具有Fe²⁺和四面體Mo⁴⁺活性中心，完美模擬了XOR樣的催化領域。當達到低XOR水平并且黃嘌呤底物濃度升高的腫瘤細胞時，FeMoO₄代謝酶能夠快速將黃嘌呤轉化為過量尿酸，隨后順利刺激巨噬細胞分泌促炎細胞因子（例如白細胞介素-1β (IL-1β)），從而推動免疫刺激性M1巨噬細胞的極化，以及其他免疫細胞的激活，如DC細胞以及T細胞等。有趣的是，這種代謝調節促進了與免疫細胞間的代謝互通，以幫助決定功能和命運，從而引發對腫瘤細胞的聯合攻擊——這是一場推動腫瘤細胞特異性代謝治療的精密配合（見圖1b）。我們的人工代謝酶展示了在代謝背景下針對腫瘤細胞的定向工程潛力，成為了激活免疫系統的引燃“火花”。

圖1

1、FeMoO₄代謝酶的合成及機理研究

為了合成具有Fe單原子固定的FeMoO₄偏酶，我們通過制備MoO₃納米顆粒（NPs）開始了我們的研究。隨后，在160°C下進行12小時的熱液處理，導致了MoO₃-x上質量缺陷位點的形成，這是通過我們之前研究中確立的還原-刻蝕機制實現的。鐵的摻入是通過醋酸鐵乙酯作為鐵源，在熱液條件下完成的。采用密度泛函理論（DFT）方法，我們仔細研究了單原子的原子級工程及其在鐵原子摻雜過程中納米級MoO₃基底的伴隨演變。根據我們DFT計算得到的洞察（圖2a），原子摻雜過程引發了四個不同步驟中的局部原子和晶體結構變換，最終導致鉬的結構相變。MoO的支持包含非對稱氧 (Oa)、對稱氧 (Os) 和末端氧 (Ot) 結構。在加熱過程中，Ot原子容易形成氧缺陷，從而促進Mo原子的暴露和后續脫附。隨后，鉬缺陷 (Mo vacancy) 作為自由鐵原子的對接站，形成具有八面體配位的鐵 (Fe) 的Mo–O–Fe鍵。由于金屬格子中的輕微錯位，Oa原子的釋放最終導致四面體鉬 (Mo tet) 的出現。隨后，幾個鐵原子與Os相互作用，保持八面體配位，最終形成 FeMoO₄代謝酶。為了全面了解其中的細微差別，我們對Bader電荷進行了分析，以辨別原子電荷差異。在FeMoO₄代謝酶中，Mo的Bader電荷始終保持其Mo⁴⁺狀態，相對于重排前的情況顯示出減少。這一系列觀察結果強調了鐵原子固定引發的原子和晶體結構重構產生了由鐵和四面體Mo⁴⁺組成的活性中心，從而為XOR樣催化活性奠定了基礎。

在鐵原子的自發吸附和固定過程中，空位的存在通過電子自旋共振測量得到了系統的證實。在FeMoO₄-1 NPs合成后，Mo vacancy信號顯著減少約 93%，明顯表明Mo vacancy作為鐵原子吸附和固定的主要位置所發揮的關鍵作用。這些發現驗證了上述DFT分析中闡述的第一步的真實性，從而鞏固了鐵自發吸附和隨后的原子重排的基礎。此外，隨著鐵前體的增加，FeMoO₄ NPs中的Fe負載量繼續上升，FeMoO₄-5達到20.72 wt%的高負載率。從 X 射線衍射模式來看，顯然MoO₃–x 峰(JCPDS no. 21-0569) 的強度在鐵的微小吸收下幾乎減小，與 Fe 負載增加時 β-FeMoO₄ (JCPDS no. 22-0628) 的衍射強度增加形成鮮明對比。這一顯著變化揭示了原子和晶體結構的轉變，其中MoO₃–x中的八面體鉬 (Mo oct) 變為FeMoO₄中的Mo tet。

為了進一步探討XOR樣活性，這些PEG化的FeMoO₄ NPs、FeCl₂和鐵氧化物納米顆粒 (IONPs) (3 nm) 與黃嘌呤共同孵育，以評估尿酸 (UA) 的生成。有趣的是，FeMoO₄-4 NPs顯示出明顯的 UA 衍生物生成，類似于XOR活性，超過了其他FeMoO₄ NPs和純鉬、鐵基材料。因此，高Fe負載和有序原子重排特征的FeMoO₄-4 NPs 被選為后續分析，并稱之為 “FeMoO₄ 代謝酶”。綜合來看，我們的腐蝕-吸附-固定過程如同級聯展開，Mo vacancy 成為鐵原子的有序吸附和固定的錨點，促使原子和晶體結構的動態變化，形成四面體 Mo⁴⁺ 活性中心，有效模擬了 XOR 的催化領域。

FeMoO₄代謝酶的結構特征通過一系列全面的表征被仔細剖析。透射電子顯微鏡 (TEM) 圖像提供了 FeMoO₄代謝酶在氯仿介質中均勻分散的視覺圖像，平均尺寸約為40 nm。能量色散光譜映射識別出Fe原子均勻替代到了MoO₃–x支持上。高角度環形暗場掃描透射電子顯微鏡揭示了Fe在 FeMoO₄代謝酶上獨特的原子分散，表現為包圍Mo原子的黑點。此外，k3加權傅里葉變換擴展了X 射線吸收精細結構光譜（圖3d）和小波變換分析（圖3e）顯示與Fe–Fe金屬鍵相關的峰消失，明確證實了Fe在FeMoO₄代謝酶中的原子分散。接下來，X射線光電子能譜分析表明，Mo⁴⁺的出現歸因于Fe原子的固定引起的原子和晶體結構重排（圖3f,g）。這一觀察與DFT計算所獲得的見解相吻合（圖2c）。此外，電化學阻抗譜Nyquist圖清晰表明電子通過Mo–O–Fe鍵從Mo轉移到Fe原子。這一轉移機制后續提升了FeMoO₄代謝酶在類代謝酶活動中的催化效率。傅里葉變換紅外光譜（圖3i）和動態光散射測量確認了1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基（聚乙烯醇）-2000]（DSPE-PEG2000）的成功表面修飾。綜合來看，這些結果突顯了精確的原子級調控以及高度活躍的氧化還原對（Mo⁴⁺/Mo⁵⁺/Mo⁶⁺和Fe²⁺/Fe³⁺），這是XOR樣FeMoO₄代謝酶的特征。

圖2

圖3

2、代謝酶仿生催化活性機制

為了解FeMoO₄代謝酶促進尿酸（UA）形成的反應機制，我們轉向DFT計算領域（圖4a）。FeMoO₄通過與羥基（OH）反應形成OH–Mo–O–Fe復合物，提高了UA的生產效率，這使得黃嘌呤的氫轉移變得更加順暢。與MoO₃–x（圖4b）相比，低Fe摻雜濃度的FeMoO₄在OH基團攻擊黃嘌呤時展現出降低的能量屏障（1.58 eV；圖4c）。特別是，從反應中間體INT1到INT2的親核攻擊過程中，FeMoO₄代謝酶的能量屏障更低，達到1.21 eV（圖4d），這一數值遠低于低Fe摻雜濃度的MoO₃–x或FeMoO₄。此外，它接近于天然XOR的值（1.12 eV）。顯然，Fe原子的固定對MoO₃–x以及晶體結構重排的雙重影響使得FeMoO₄代謝酶在黃嘌呤氧化為尿酸的過程中特別高效。這一改進源于增強的黃嘌呤底物吸附和提高的表面電子活性。重要的是，這一效率與天然XOR展現的催化能力相當，強調了Fe驅動催化的意義。

為了進一步了解通過原子級調控所實現的獨特催化能力，我們深入到狀態密度（DOS）分析領域。在比較Fe單原子替代的MoO₃和FeMoO₄時，計算狀態時出現了引人注目的現象，通過對比低Fe摻雜濃度的MoO₃、FeMoO₄與高Fe摻雜濃度的FeMoO₄代謝酶的DOS（圖4e–g）。特別是，FeMoO₄代謝酶中的Fe、Mo和O原子在費米能級附近展現出顯著提高的軌道狀態密度。通過與天然XOR酶的平行比較，四面體Mo⁴⁺組分不僅促進了黃嘌呤的氧化，還減輕了空間阻礙，使得Mo tet能夠更有效地與底物結合?；谶@些見解，高電子轉移效率以及催化結構與Mo和Fe為中心的XOR酶的相似性賦予了FeMoO₄代謝酶卓越的XOR模仿催化能力。這一能力在UA的強勁生成中得到了生動的體現（圖4h）。

圖4

3、腫瘤細胞的代謝調節由FeMoO4代謝酶主導

受到FeMoO₄代謝酶潛力的吸引，我們繼續研究FeMoO₄代謝酶在細胞層面的影響。首先，觀察到FeMoO₄代謝酶的細胞內化展現出時間依賴性。這可以從共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像中看出。此外，我們評估了MoO₃納米顆粒和FeMoO₄代謝酶在B16腫瘤細胞、RAW264.7細胞和L02細胞中的細胞毒性。這些結果表明，FeMoO₄代謝酶以及MoO₃納米顆粒具有良好的生物相容性。此外，2′,7′-二氯二氟羅丹明二乙酸酯染色結果表明，FeMoO₄代謝酶中的鐵原子并不導致細胞毒性活性氧的生成?？紤]到尿酸（UA）在引發巨噬細胞中促炎細胞因子IL-1β排泄中的作用，以及IL-1β驅動免疫刺激性M1巨噬細胞極化的事實，我們進一步研究了FeMoO₄代謝酶和UA代謝產物在腫瘤細胞與巨噬細胞之間的體外相互作用。定量分析顯示，與對照組、MoO₃納米顆粒或MoO₃–x納米顆粒組相比，FeMoO₄代謝酶處理后的B16腫瘤細胞分泌的UA顯著增加（圖5a）。為了進一步揭示FeMoO₄代謝酶和UA代謝產物對IL-1β的影響，我們在不同處理后將RAW264.7細胞（M2表型）與B16腫瘤細胞共同培養。顯著的是，如圖5b所示，促使RAW264.7細胞在與B16腫瘤細胞共同培養后分泌IL-1β的正是FeMoO₄代謝酶和UA，而不是其鐵或鉬基的對應物，因此具有促進腫瘤細胞與免疫細胞在腫瘤微環境（TME）中代謝相互作用的潛力。此外，FeMoO₄代謝酶處理的B16腫瘤細胞顯著上調了RAW264.7細胞中含有螺旋結構3（NLRP3）炎癥小體和半胱天冬酶1的表達，超出了與MoO₃–x的觀察效應。進一步，FeMoO₄代謝酶處理導致M1/M2巨噬細胞比例顯著升高（圖5e），并引發了B16-GFP細胞的明顯吞噬。這些發現驗證了UA-NLRP3-IL-1β信號通路的激活，強調了FeMoO₄代謝酶驅動的代謝調節對TME中巨噬細胞極化的影響。此外，我們從C57BL/6小鼠中分離了初級效應T細胞，發現游離鐵離子、IONPs或FeMoO₄代謝酶對T細胞的直接激活影響很小。總體而言，這些發現強調了FeMoO₄代謝酶熟練地促進了與巨噬細胞的細胞間代謝相互作用，以實現有效的抗腫瘤反應，揭示了FeMoO₄代謝酶介導的黃嘌呤代謝在腫瘤細胞中激活抗腫瘤免疫反應方面的重要作用。

4、FeMoO4代謝酶介導的腫瘤代謝重塑

受到體外實驗中良好結果的啟發，我們的重點轉向研究FeMoO₄代謝酶在體內催化UA代謝產物的潛力。由于含有鐵原子，FeMoO₄代謝酶展現了T2加權磁共振成像對比特性。腫瘤區域增強的磁共振成像信號和生物分布分析，靜脈注射FeMoO₄代謝酶后表明其通過增強的通透性和滯留效應高效地積累腫瘤。我們量化了B16黑色素瘤腫瘤和癌旁肌肉組織中的黃嘌呤和UA含量。如圖 5f 所示，由于低XOR蛋白表達，腫瘤細胞中黃嘌呤水平升高與先前論文中報道的一致，構成了FeMoO₄-代謝酶介導的腫瘤細胞特異性代謝調節的基礎。特別是，與癌旁肌肉組織形成鮮明對比的是，在FeMoO₄代謝酶治療后，腫瘤內UA水平表現出顯著增加（圖 5g）。腫瘤內UA水平的升高，加上癌旁肌肉組織或血清中UA水平沒有顯著變化，為腫瘤特異性代謝調節奠定了基礎。

為了理解 FeMoO₄代謝酶治療后的腫瘤細胞特異性代謝重塑，我們通過一套非靶向液相色譜耦合質譜（LC-MS）方法測量了異質性B16腫瘤組織中UA和相關代謝物的定量譜。正如預期的那樣，在UA水平上觀察到FeMoO₄-代謝酶處理組和對照組之間的顯著差異（圖 5h，i）。我們進行了高空間分辨率氣流輔助解吸電噴霧電離質譜成像（AFADESI-MSI）分析和Lillie染色，以直接可視化空間代謝組和FeMoO₄代謝酶分布（圖 5j ）。B16 組織的代表代謝物空間豐度圖顯示了UA的上調，高強度UA代謝物的空間重合位置與FeMoO₄代謝酶位置一致，如Lillie染色圖像所示（圖 5k-m）。這有力地肯定了FeMoO₄代謝酶分布與癌癥代謝重編程之間的直接關系。盡管黃嘧啶在FeMoO₄代謝酶處理后表現出最小的波動，但單磷酸腺苷（AMP）和 5′-單磷酸鹽（IMP;肌苷酸）在治療后的腫瘤組織中與對照組相比特別下調（圖5k）。有趣的是，cAMP是一種通過蛋白激酶A調節轉錄的二級信使，先前有報道可促進黑色素瘤細胞遷移、侵襲和腫瘤生長。隨后，提取區域特異性原位AFADESI-MSI圖譜進行分析FeMoO₄代謝酶處理的腫瘤組織中富含 Fe²⁺和Fe ²⁺ 缺陷區域的代謝物強度（圖 5n）。特別是，具有顯著FeMoO₄代謝因子保留的腫瘤組織中的UA代謝物強度顯著超過周圍微區域的UA代謝物強度，也超過了對照組腫瘤組織中的水平，證明了代謝酶之間的強大相關性定位和UA代謝重編程?？偟膩碚f，這些發現強調FeMoO₄代謝酶介導的腫瘤細胞黃嘌呤代謝協調細胞UA和上游代謝物的調節，從而為增強癌癥代謝治療奠定了基礎。

圖5

5、基于代謝調節的抗腫瘤免疫反應

在攜帶B16黑色素瘤的小鼠中檢查了FeMoO₄代謝酶的體內治療效果（圖 6a）。如圖 6b 所示，FeMoO₄代謝酶顯著抑制了腫瘤生長，優于MoO₃ NPs或 MoO₃-x NPs。然后，我們發現在靜脈注射 FeMoO₄代謝酶后，瘤內促炎細胞因子 IL-1β 顯著上調（圖 6c）。除了IL-1β，我們還評估了TNF-α和IL-12p70的水平，這兩種水平在FeMoO₄代謝酶處理后均顯示出顯著增加（圖6d，e），表明抗腫瘤免疫反應有效增強。為了闡明FeMoO₄ -代謝酶誘導的代謝重塑對免疫細胞命運的影響，我們采用質譜流式細胞術（飛行時間細胞術（Cy-TOF）來測量單細胞水平的多個標志物（圖 6f、g ）。FeMoO₄代謝酶處理導致 M1/M2 巨噬細胞的比例顯著增加（圖 6h），突出了UA-NLRP3-IL-1β 信號通路與TME 中巨噬細胞極化之間錯綜復雜的相互作用。此外，FeMoO₄代謝酶處理導致 CD8 ⁺ T細胞、CD^{4 +} T細胞和自然殺傷細胞分別顯著升高2.7倍、2.4倍和3.8倍;同時，與對照組相比，在髓源性抑制細胞中觀察到7.3倍的下降（圖6i）。這些發現強調了代謝調節在啟動腫瘤發作中的作用。然后，我們評估了FeMoO₄代謝酶對抗癌細胞免疫反應的影響。如圖 6j、k 所示，CD80、CD86和CC-趨化因子受體7（CCR7）的表達上調表明強烈的DC激活可引發適應性免疫反應。此外，我們發現 FeMoO₄代謝酶處理后 IL-12+ DC、TNF-α+巨噬細胞和 IL-12+巨噬細胞的比例顯著增加（圖6l，m），這與上述體外結果一致（圖6d，e）。為了確定 FeMoO₄代謝酶觸發的免疫反應是否具有抗原特異性，我們在 B16-OVA 荷瘤的 C57BL/6小鼠中對卵清蛋白（OVA）特異性CD⁸⁺ T細胞進行了四聚體測定。值得注意的是，在腫瘤組織中，FeMoO₄代謝酶引起 OVA 特異性CD⁸⁺ T細胞的顯著增加，頻率為33.6%，明顯高于對照組（圖 6n）。關于腫瘤引流淋巴結中的細胞反應，FeMoO₄代謝酶組中 DC、CD^{8 +} T細胞和 CD⁴⁺ T細胞的相對比例升高。此外，與對照組相比，CD^{8 +} T細胞比率中的干擾素-γ（IFN-γ）顯著上調（圖 6o ），表明CD⁸⁺ T細胞功能激活。增強的DC激活，加上上調的細胞因子，如 IL-1β、IL-12p70 和 TNF-α，有助于在體內持續激活T細胞，從而增強抗腫瘤功效。此外，根據從腫瘤組織切片染色中獲得的見解（圖 6p），FeMoO₄-代謝酶處理的 B16 腫瘤表現出明顯的腫瘤細胞破壞;CD4、CD8和CD80信號增加;和CD206標志降低。此外，我們觀察到FeMoO₄代謝酶處理誘導 Foxp3 Tregs水平略有降低，顆粒酶B表達急劇增加。此外，FeMoO₄代謝酶治療導致腫瘤中PD-L1和PD-1的表達水平升高，驗證了促炎細胞因子（如 IFN-γ）的急劇上調。這些結果與圖6o中提供的數據一致。此外，病理切片顯示接受 FeMoO₄代謝酶治療的B16荷瘤小鼠的主要器官沒有明顯改變。隨后的組織病理學檢查、體重評估、血液分析和生化分析BALB/c小鼠在靜脈注射 FeMoO₄代謝酶（10 mg kg–1）后證實了優異的體內生物相容性。受到瘤內 PD-1/PD-L1上調的啟發，這表明 FeMoO₄ 代謝酶與免疫檢查點抑制劑協同作用的潛力，在這里我們研究了FeMoO₄代謝酶與抗PD-1療法的協同作用，以在免疫原性差的 B16 黑色素瘤中賦予最佳治療益處（圖 6q-s）。有趣的是，FeMoO₄代謝酶顯著抑制了B16腫瘤的生長，并在與抗PD-1抗體協同作用時取得了更出色的治療效果，這從抑制腫瘤生長速度和延長生存期可以看出。因此，FeMoO₄代謝酶克服免疫抑制TME并增強B16黑色素瘤PD-L1表達的潛力可能為提高檢查點阻斷的反應率提供強有力的替代方案。

圖6

6、結論

我們的工作不是以模擬具有活性氧探測或生成能力的酶作為當前的主要研究思路，而是報告了一種工程化的人工代謝酶來無縫模擬代謝酶XOR樣催化領域。我們設計了一種獨特的腐蝕-吸附-固定化程序，將Fe原子摻入MoO₃-x催化劑中，與原子重排一起編排，以反映XOR的催化本質。至關重要的是，我們的 代謝酶具有獨特的能力，可以協調黃嘌呤代謝到腫瘤細胞內過量的UA，這可以作為代謝免疫檢查點激動劑，通過觸發促炎細胞因子的產生來引導免疫系統激活——燃燒的“火花”出乎意料地點燃了針對腫瘤的“草原之火”。憑借其精心設計的原子級結構，我們的創新為高性能代謝酶的發展開辟了一條光明的道路，通過這種代謝，腫瘤細胞被重新編程以自主調節并直接與免疫細胞連接，實現腫瘤細胞特異性代謝治療。代謝重編程正在成為一種關鍵機制，以多方面和高效的方式復雜地調節免疫細胞的激活、分化和功能。盡管迄今為止在癌癥化療和免疫治療方面取得了重大進展，但仍然存在固有的挑戰，例如與缺乏腫瘤細胞特異性的多效性細胞因子和化療藥物相關的明顯毒性，以及與免疫檢查點抑制劑相關的免疫治療耐藥性和免疫相關不良反應等問題 。以細胞選擇性方式靶向代謝途徑，可以精確操縱TME內的代謝重塑和細胞間相互作用，從而減輕全身免疫效應的可能性。以目前的工作為指導，我們設想了下一代基于細胞特異性代謝調節的治療成為現實的未來，無縫靶向疾病病變，并以無與倫比的精度和效率錯綜復雜地解決病理免疫反應。未來的努力應該旨在通過利用單原子工程來模擬各種代謝酶來復制我們的代謝酶模擬方法的成功。特別是，這種方法有可能應對關鍵挑戰與酶缺乏有關，例如轉醛縮酶缺乏癥和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，這是肝病的主要原因，從肝硬化到肝癌，以及全球溶血性貧血的主要原因。基于這項工作中提出的基礎發現，我們的“代謝酶”概念可能會給出上升到“代謝酶替代療法”的新興領域，該領域可能提供一條途徑來改進先天性和獲得性代謝擾動的管理，從而有可能逆轉長期以來對醫學科學構成巨大挑戰的難治性疾病。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01733-y#citeas

期刊名稱：nature nanotechnology